Het mechanisme
Vitamine D kan mogelijk op verschillende manieren COVID-19 bestrijden. Een deel van de patiënten wordt getroffen door ontspoorde signaalmoleculen van het immuunsysteem, de zogenaamde cytokinen zoals IL-6 en TNF. Het zou leiden tot een cytokinestorm, waarna het immuunsysteem juist het eigen weefsel beschadigt. Vitamine D kan helpen om een dergelijke cytokinestorm te beteugelen, hoewel de uitkomsten van onderzoeken wisselvallig zijn. Bij COVID-19 treft men ook regelmatig trombose aan en vitamine D is betrokken bij diverse biochemische paden die de trombose reguleren. Een laag vitamine D-spiegel wordt gecorreleerd met meer trombose (Mohammad S 2019). Het zijn plausibele mechanismen waarmee vitamine D een heilzame bijdrage kan leveren bij COVID-19 behandeling.
Preventie
Lage vitamine D-spiegels worden vaker aangetroffen bij ernstige COVID-19 patiënten, ouderen, mensen met obesitas en etnische groeperingen. Ook lijkt de zorglast zwaarder te zijn bij COVID-19 patiënten op hogere breedtegraden waar men minder vitamine D aanmaakt (
Kohlmeijer M et al 2020). Inmiddels is duidelijk dat klimaat slechts een beperkte rol speelt bij het indammen van besmettingen (
Jamshidi et al 2020). Daarnaast zien we dat COVID-19 vooral mensen met een lage sociaal economische status (SES) treft die zich minder aan de regels houden, vaak een slechtere basisgezondheid hebben en banen bezetten waar thuiswerken geen optie is. De disproportioneel getroffen etnische groeperingen behoren tot deze lage SES, maar hebben bovendien nog het probleem dat ze met meerdere generaties in een huis wonen, de landstaal minder goed machtig zijn, waardoor ze ook de regels minder goed begrijpen. De observaties hebben nogal wat verstorende factoren die anders verklaard kunnen worden en bovendien zijn de observaties ook nog eens niet consistent (
Kaufman HW et al 2020,
NICE 2020). Zelfs als ze consistent zouden zijn, dan is het nog maar de vraag of hoge vitamine D-spiegels beschermen tegen COVID-19. Het is namelijk meer dan waarschijnlijk dat COVID-19 de vitamine D-spiegels juist verlaagt. Bij COVID-19 worden hele hoge concentraties CYP3A4 en CYP24A1 gevonden. Deze enzymen breken vitamine D af en kunnen verklaren waarom de D niveaus zo laag zijn (
Garvin MR et al 2020). Het is dus heel goed mogelijk dat een lage D-spiegel niet de ziekte veroorzaakt, maar dat COVID-19 leidt tot de afbraak van vit D. In dat geval is er sprake van omgekeerde causaliteit. Dat kan eventueel getoetst worden met behulp van mendeliaanse randomisatie.
Mendeliaanse randomisatie
Causaliteit aannemelijk maken met observationeel onderzoek is niet goed mogelijk, daarvoor zijn gerandomiseerde experimenten voor nodig waar men deelnemers willekeurig (gerandomiseerd) verdeeld over een vitamine D- en een controlegroep, ook wel bekend als randomized controlled trials (RCT). Toch is er een tussenvorm, een zogenaamde Mendeliaanse randomisatie. Het idee is dat men een goed gedocumenteerde gen als uitgangspunt neemt en vervolgens kijkt hoe mensen reageren op specifieke situaties. Zo zijn er genen bekend die zorgen voor een lage vitamine D-spiegel. De vraag is of deze mensen harder getroffen worden door COVID-19. Aangezien die genen willekeurig verspreid zijn over de bevolking hebben zaken als opleiding- en inkomensniveau nauwelijks tot geen invloed. Er is dus sprake van een ‘natuurlijke’ randomisatie. Er zijn desalniettemin verschillende D-spiegels en daarom wordt de onderzoekspopulatie opgedeeld in verschillende niveaus en worden de groepen met de laatste en de hoogste niveaus met elkaar vergeleken. Als men lage vitamine D-spiegels had en er is een genetische oorzaak, dan hadden ze waarschijnlijk al lage vitamine D-spiegels voor ze COVID-19 kregen. Dat is nog een voordeel van een Mendeliaanse randomisatie boven een normaal case-control onderzoek. In een recente analyse (
Amin A et al 2021) met bijna 500.000 deelnemers kon men geen verschillen vinden tussen de laagste en de hoogste D-spiegels in kans op en ernst van COVID-19. Twee andere onderzoeken (
Butler-LaPorte G et al 2021,
Patchen BK et al 2021) die nu nog in preprintstatus hebben, kunnen ook geen correlatie aantonen tussen vitamine D spiegels en COVID-19. De eerste bevatte een half miljoen deelnemers en de ander zelfs driemaal zoveel. Het is duidelijk geen gebrek aan deelnemers. Hoewel Mendeliaanse randomisatie ook zijn beperkingen heeft, geeft het toch weinig vertrouwen dat vitamine D een preventieve werking heeft.
Systematische overzichtsartikelen
Een nieuw systematisch overzichtsartikel (Hosseini B et al 2022) met daarin een meta-analyse bundelt onze huidige kennis over de invloed van vitamine D suppletie op COVID-19 en het lijkt positief, maar bevat geen verrassingen.
De auteurs hebben zowel RCT’s als niet-RCT’s (quasi experimenten, cohorts en cases) opgenomen in hun analyse, maar hebben de RCT’s wel apart geanalyseerd (zoals het hoort). Volgens hebben ze de uitkomsten toegewezen aan drie categorieën die we zullen bespreken:
- Preventie van COVID-19
Vitamine D suppletie voorkomt geen besmetting en het is consistent met de Mendeliaanse randomisaties (MR), de observationele onderzoeken met de meest bewijskracht. Het bewijs is robuust
–
- Opname ziekenhuis
Het suppleren van vitamine D voorkomt ook niet dat je opgenomen gaat worden in het ziekenhuis. Eerlijk gezegd, is dat niet goed onderzocht en meer onderzoek is welkom.
–
- IC opname en mortaliteit
Eenmaal in het ziekenhuis kan vitamine D de kans verminderen dat je op de IC beland of sterft aan COVID-19. Daar zijn meer onderzoeken van, maar het probleem is dat de kwaliteit van de onderzoeken van laag niveau zijn. De auteurs hebben nog wel een sensitiviteitsanalyse gedaan om te zien wat het effect is van de onderzoeken met de grootste bias en dan blijft de relatie overeind.
Toelichting
Dit lijkt goed nieuws, maar het probleem is dat de opzet van het onderzoek zwak is. Er is een PRISMA richtlijn gehanteerd, maar geen GRADE voor de individuele onderzoeken. GRADE betekent dat je de kwaliteit van het onderzoek meeneemt in de beoordeling, niet alleen het type. Zwakke onderzoeken hebben vaak onrealistische grote effecten, zowel positief als negatief.
Verwijder je deze onderzoeken dan verdwijnt ook heel vaak het effect. In een analyse (Chen J et al 2021) waar die kwaliteitscontrole wel is gehanteerd, spreken de uitkomsten dan ook die van die voorgaande meta-analyse (Hosseini B et al 2022) tegen.
“Current evidence suggested that vitamin D deficiency or insufficiency was not significantly linked to susceptibility to COVID-19 infection or its associated death. Vitamin D supplements did not significantly improve clinical outcomes in patients with COVID-19. The overall GRADE evidence quality was low, we suggest that vitamin D supplementation was not recommended for patients with COVID-19.”
Belangrijke RCT’s
In een Brits onderzoek (Martineau A et al 2022) werden van ruim 6.000 deelnemers (> 16 jaar), de vitamine D spiegels in kaart gebracht. De helft nam het aanbod aan voor gratis supplementen voor een periode van 6 maanden. Van die helft kreeg de helft een hoge dosis (3.200 IE) aan vitamine D supplementen mee en de andere helft een lage dosis (800 IE). De overige van de 6.000 vormde de controlegroep. Na dat half jaar bleek er geen verschil te zijn luchtweginfecties of COVID-19 tussen de drie groepen.
In een Noors onderzoek (Brunvoll SH et al 2022) werden ruim 34.000 deelnemers gerandomiseerd over twee groepen, nl levertraan of een placebogroep. De levertraandosis bevatte 5 mcg (200 IE) en dat is de helft van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid. Dat lijkt weinig, maar het is extra bovenop wat men al binnenkrijgt. Interessant aan dit onderzoek waren de 4 primaire eindpunten, namelijk besmetting, ernstige symptomen (inclusief ziekenhuisopname) en twee andere luchtwegziekten. De interventiegroep bleek even goed te presteren op alle vier eindpunten als de placebogroep.
Conclusie
Het bewijs dat vitamine D suppletie geen COVID-19 voorkomt is sterk, ziekenhuisopnames voorkomt beperkt en het is twijfelachtig of het COVID sterfte verhindert. Toch valt er wat voor te zeggen om vitamine D te suppleren in het ziekenhuis. Niet zozeer tegen COVID-19, maar tegen lage vitamine D spiegels (mogelijk als gevolg van COVID-19).
