Besmettelijkheid
In de onderzoeken naar de effectiviteit van het virus kijkt men naar een aantal soorten incidenten die bestaan uit besmetting, nadelige bijwerkingen, ziekte, en sterfte. Na het onderzoek, waarbij het vaccin veilig en effectief is gebleken, gaat men een monitoringsfase in waarin men de effectiviteit volgt over een lagere periode. In dit artikel bespreken het effect van het vaccin op besmettelijkheid.
Onderzoeksopzet
De verschillende vaccins zoals die van Pfizer, Moderna, Janssen en AstraZeneca beschermen in hoge mate tegen besmettelijkheid. Ze trainen het immuunsysteem immers op het herkennen van het virus. Na het vaccineren, maar ook na een infectie heb je antistoffen in je lichaam waarmee het immuunsysteem het virus kan bestrijden. Het grote verschil tussen vaccingevormde immuniteit en natuurlijk actief verworven immuniteit is dat je bij die laatste eerst behoorlijk ziek kunt worden en zelfs kunt sterven. Ook het vaccin heeft nadelige bijwerkingen, maar die zijn gemiddeld vele malen milder dan de gevolgen van een infectie. In dit soort onderzoeken zijn er altijd twee groepen, namelijk een vaccin- en een placebogroep. Ze zijn ook dubbelgeblindeerd en dat betekent dat de deelnemers, maar ook de artsen die de prik zetten niet weten of ze het echte vaccin of een placebo (nepvaccin) hebben toegediend. Het onderzoek werd stop gezet, nadat er een vooraf bepaald aantal besmettingen waren bereikt, bijvoorbeeld 100. Toen men dat bereikt had na 2 maanden bleek dat er 9 maal meer besmette mensen zaten in de placebogroep dan in de vaccingroep. Het vaccin is dus niet 100 procent effectief, maar ongeveer 90 procent tegen besmettelijkheid. Op dat moment was de klassieke versie nog dominant en nog geen sprake van de varianten. Er was in de meeste gebieden ook nog sprake van strenge maatregelen.
Varianten
Besmettingen zorgen ervoor dat het virus het lichaam kan betreden waarna het zichzelf probeert te kopiëren (replicatie). Tijdens dit kopiëren dat razendsnel gebeurt, worden fouten gemaakt en dat leidt tot mutaties (genetische wijzigingen). De meeste van deze wijzigingen zijn dodelijk voor het virus zelf of neutraal, maar bij voldoende replicaties en mutaties ontstaat er een voor het virus bruikbare functie. Het kan er toe leiden dat de besmettelijkheid of de replicatiesnelheid toeneemt of dat een eerder getraind immuunsysteem het virus niet meer herkent. Als de functionaliteit voldoende afwijkt van voorgaande versies spreekt men van een variant. Deze worden opgedeeld in twee categorieën, een variant of interest (VOI) of een variant of concern (VOC). Die laatste zijn het meest belangrijk, omdat ze gevaarlijker of dominanter zijn dan andere varianten. Er zijn meerdere varianten, maar de meest bekende zijn alfa, beta, gamma en delta. Alle vaccins bleken tijdens de monitoringsfase prima in staat om de alfavariant te weren. AstraZeneca had echter moeite met de betavariant. Gamma bleek geen probleem, maar Delta is waar nu de aandacht naar uitgaat. Die laatste is nu overal ter wereld dominant. Het is ook waar de rest van dit artikel over gaat.
Delta
De besmettelijkheid van de Deltavariant is groter gebleken omdat het sneller aanhecht, maar ook veel sneller repliceert. Een getraind immuunsysteem herkent het virus weliswaar direct, maar moet dan nog (extra) antistoffen produceren. In die korte tijd heeft Delta zich al net zo veel gerepliceerd als bij een niet-immuun persoon (Singanayagham et al). Die wordt de piek virale lading genoemd en die lijkt tussen gevaccineerden en ongevaccineerden niet echt te verschillen. Dat is echter slechts het halve verhaal. Gevaccineerden kunnen omdat ze een getraind immuunsysteem hebben direct aan de slag en die piek virale lading wordt sneller omlaag gebracht (Chia et al). Bovendien hebben ze gedurende de hele besmettelijke fase gemiddeld veel minder virussen in het lichaam (Elliott et al). Het betekent concreet dat de besmettingsduur gehalveerd is en de besmettelijk in zijn algemeenheid flink is afgenomen. Het totaal aan virale lading wordt gecorreleerd met een hogere besmettelijkheid (Jones et al), maar niet altijd met ernstige ziekte (Salto-Alejandre et al).
Monitoring
Mensen met klachten onderzoeken geeft ons een goed idee over de virale lading en de verschillen tussen gevaccineerden en ongevaccineerden. Het zegt alleen niets over de populatie, omdat de mensen die geen symptomen hebben mogelijk wel besmetten, maar zich niet laten testen. Zo’n groep is dus nogal dynamische van samenstelling en dat wordt een open cohort genoemd. Het is betrouwbaarder om mensen regelmatig te testen, hetgeen longitudinaal wordt genoemd in plaats van eenmalig hetgeen cross-sectioneel of transversaal wordt genoemd. Ook is het handig om mensen in een groep te plaatsen voor er een belangrijk evenement plaatsvindt, zoals de komst van Delta. Dit wordt een prospectieve opzet genoemd in plaats van een retrospectieve opzet. In een prospectieve opzet heb je de groepen willekeurig verdeeld en zijn ze goed vergelijkbaar. Als de groep groot genoeg is dan zal een dobbelsteen bepalen waar je invalt en heb je bijvoorbeeld automatisch dezelfde hoeveelheid vrouwen of mensen uit een specifieke regio gelijkelijk verdeeld over beide groepen. Retrospectief kan men niet meer met de dobbelsteen aan de slag, waardoor je handmatig moet verdelen. Het is gebleken dat de groepen dan minder gelijk zijn omdat je altijd iets over het hoofd ziet. Vooraf, prospectief is dus in principe beter dan retrospectief. Met die kennis kunnen we verklaren waarom verschillende onderzoeken leiden tot verschillende uitkomsten.
In een grootschalig Brits onderzoek (Elliott et al) waarin men willekeurig 100.000 mensen meerdere malen hebben getest over en periode van mei, juni en juli 2021, blijkt dat de gemiddelde virale lading bij gevaccineerden lager was. Het aantal ongevaccineerden dat besmet raakte met Delta ten aanzien van gevaccineerden had een ratio van 2:1. Van elke 3 mensen die besmet raakte was tweederde dus ongevaccineerd. Hetzelfde zien we in een prospectief onderzoek uit New York (Rosenberg et al) met gesloten cororten, waarin men predelta 90 procent vaccineffectiviteit zag tegen besmetting, maar deze viel terug naar 60 tot 70 procent toen Delta dominant werd, afhankelijk van het type vaccin. Ook hier blijkt dat tweederde van de besmettingen bij ongevaccineerden plaatsvinden. Ook in de follow-ups van de oorspronkelijke Pfizer en Moderna vaccins zie je dat de effectiviteit bij Delta afneemt naar 60-70 procent, maar nog steeds vele malen groter is dan wanneer iemand ongevaccineerd is.
De besmettingen nemen duidelijk af onder de gevaccineerden, tot Delta dominant wordt in juli. Op dat moment maakt het niet uit of je 3, 4 of 5 maanden gevaccineerd bent. Delta lijkt hier het verschil uit te maken en niet zozeer de afname van de effectiviteit van het vaccin, iig niet na 6 maanden. Opvallend is dat vooral de jongere groepen het hardst getroffen worden. Die zijn ook het meest mobiel en dat suggereert dat maatregelen effect hebben.Toch blijft het vaccin de besmettingen met meer dan de helft buiten de deur te houden.
De resultaten van de prospectieve onderzoeken met gesloten cohorten staat in schril contrast tot de restrospectieve onderzoeken met open cohorten. De meest spraakmakende is een publicatie over Israel (Gazit et al). Uit de samenvatting valt te lezen dat gevaccineerden die niet eerder geinfecteerd waren bijna 6 maal grotere kans hadden op besmetting en meer dan 7 maal grotere kans op ziekenhuisopnames. Na de komst van Delta steeg de kans op besmetting naar 13 maal. Dit valt te verklaren omdat het hier gaat om een open cohort. De ongevaccineerde deelnemers die geinfecteerd zijn geraakt maar alsnog gevaccineerd werden telden niet meer mee. Daardoor daalt het aantal besmettingen in de ongevaccineerde groep. Dat is het probleem met open cohorten. Hetzelfde zien we gebeuren in een Zweeds onderzoek (Nordstrom et al), waar geinsinueerd wordt dat de vaccineffectiviteit sterk afneemt tot slechts 42 procent. Ook hier is sprake van een open cohort waarbij het aantal ongevaccineerden dat niet besmet is geweest begint te slinken. Hoe minder er zijn, hoe minder men besmet kan raken. Als je dan een vergelijk maakt tussen de gevaccineerde en ongevaccineerde groep dan zal deze verhoudingsgewijs in de gevaccineerde groep stijgen. Daardoor lijtk het alsof de effectiviteit afneemt. Als je echter kijkt binnen de groep van gevaccineerden dan stijgt het percentage door de maanden heen nauwelijks. De effectiviteit blijkt dus hoog tot Delta dominant wordt. Dan ziet men inderdaad een val vergelijkbaar met alle andere onderzoeken.
De uitkomsten tussen prospectieve en gesloten cohorten kunnen sterk verschillen ten aanzien van de retrospectieve onderzoeken met open cohorten en dat komt door de opzet. Retrospectieve onderzoeken met open cohorten hebben simpeweg meer lekken in de opzet, waardoor de uitkomst compleet kan veranderen. Dat is een kwaliteitsprobleem en je kunt tot de conclusie komen dat kwalitatief hoogstaande onderzoeken aangeven dat de effectiviteit tegen besmetting na 6 maanden niet afgenomen is, maar dat Delta wel veel besmettelijker is. De kwalitatief mindere onderzoeken laten dramatische dalingen zien in effectiviteit. Als we de kwalititatief goede onderzoeken als maat nemen, dan is de kans dat twee van de drie besmettingen er sprake is van een ongevaccineerd persoon. Als er evenveel mensen gevaccineerd zijn als ongevaccineerd dan zijn er bij 10.000 besmettingen per dag 3.500 mensen gevaccineerd zijn. Er zijn echter veel meer 6 maal meer mensen gevaccineerd dan ongevaccineerd en het betekent in een vereenvoudigde rekensom dat je het aantal besmettingen moet delen door 14 miljoen volwassen, waarvan er 2 miljoen ongevaccineerd zijn. Als de cijfers deelt door respectievelijk 2 en 12 en op elkaar deelt krijg je de juist verhouding. Dat verandert de absolute getallen dramatischVan de 10.000 besmettingen zullen er dan 3.000 ongevaccineerd zijn. Het is vergelijkbaar met dodelijke ongevallen tussen auto’s en motorrijders. Bij een gelijk aantal zouden er meer dodelijke ongevallen zijn met de motor, maar toch is het aantal met auto’s 5 maal hoger. Dat komt omdat er 12 maal meer auto’s zijn en ze rijden meer kilometers. De kans dat een auto betrokken is bij een dodelijk ongeval is dus groter net als dat een gevaccineerde betrokken is bij een besmetting. In beiden gevallen zijn auto’s, maar ook vaccins toch veel veiliger.
Omikron
De Omikronvariant die vooral in december 2021 snel rondging blijkt de eerste lijns verdediging veel beter te kunnen omzeilen. In combinatie met de afnemende bescherming tegen besmetting, maar niet tegen ernstige ziekte, naarmate de tijd verloopt liep het aantal besmettingen in die periode en de maanden erna hard op, ondanks massale immuniteit uit voorgaande infectie én vaccinatie. Of de vaccins nog enigszins beschermen kunnen we het beste vaststellen met behulp van een prospectieve lopende longitudinale gesloten cohortstudie zoals SIREN. Het betreft Briste zorgmedewerkers die al vanaf 2020 tweewekelijks worden getest. Daaruit blijkt dat vaccinatie leidt tot 85% bescherming tegen transmissie tegen Delta, maar na 3 maanden daalt naar 50%. Bij Omikron is de meest recente vinding 19% in maart 2022.
Geinfecteerd en daarna gevaccineerd
Is het zinvol om na een infectie nog te vaccineren? Alle onderzoeken tonen aan dat de bescherming toeneemt, zowel de prospectieve als retrospective onderzoeken. De effectiviteit stijgt van gemiddeld 70 naar 90 procent.
